In der Regel jedoch erfolgt bei einem Karzinom des Dickdarmes (ohne Mastdarm) die operative Entfernung des Tumors. Je nach Lokalisation erfolgt eine Entfernung des links oder rechtsseitigen oder mittleren Dickdarmes. Bei der Operation wird darauf geachtet, dass die großen versorgenden Gefäße mit entfernt werden, um damit möglichst viele Lymphknoten in ihrem Bereich zu entnehmen. Das Ziel ist die komplette Entfernung des Tumors (kurativer Ansatz). In Fällen, in denen eine komplette Entfernung des Tumor nicht möglich ist, da an anderen Stellen im Körper oder Organen Tumorreste oder Absiedlungen vorhanden sind, besteht die Möglichkeit, weniger belastende Eingriffe durchzuführen (palliativer Ansatz). Bei einem Karzinom des Dickdarmes ist selten ein künstlicher Darmausgang (Stoma oder Seitenausgang) notwendig.

Die Behandlung des Mast- oder Enddarmes erfolgt je nach Ausdehnung und Befall von Lymphknoten. Ab einem bestimmten Stadium und bei Lymphknotenbefall in der Nähe des Tumors sollte vor einer Operation eine kombinierte Strahlen-Chemotherapie erfolgen. Nach dieser Behandlung schließt sich die Operation an. Anschließend erfolgt eine weitere Chemotherapie. Viele Studien haben ergeben, dass dieses Behandlungskonzept das Risiko des Wiederauftretens eines Tumors verringert und seltener ein künstlicher Darmausgang angelegt werden muss. Ein solches Stoma ist immer dann notwendig, wenn der Tumor zu nahe am Schließmuskel des Afters sitzt und damit ein ausreichender Sicherheitsabstand zum Schließmuskel nicht erreicht werden kann. Auch bei der operativen Technik der Enddarmchirurgie wird durch ein radikales Vorgehen darauf geachtet, möglichst viele Lymphdrüsen zu entnehmen (totale mesorektale Excision). In palliativen Situation (d. h. eine komplette Heilung ist nicht möglich) erfolgt die Operation zur 

Verbesserung der Lebensqualität.

Wenn auch offene Verfahren noch überwiegen, so sind laparoskopische Verfahren möglich (Schlüssellochoperation), die nach neusten Untersuchungen gleiche Ergebnisse in Bezug auf das Ergebnis erzielen. Zur schnellen und besseren Erholung tragen sogenannte „Fast-Track“-Konzepte bei.

Der entfernte Darm mit dem Krebs wird aufgearbeitet und untersucht. Je nach wie fortgeschritten die Erkrankung ist, erfolgt die Empfehlung, eine weitere Therapie durchzuführen, z. B. eine Chemotherapie ggf. kombiniert mit einer Antikörpertherapie. Im Falle des Endarmkrebses ist eventuell nach der Operation eine kombinierte Strahlen-Chemotherapie empfehlenswert. In der Regel kann eine Chemotherapie ambulant mit vertretbarer Nebenwirkung erfolgen. Eine Strahlentherapie wird häufig stationär durchgeführt. In besonderen Fällen, z. B. bei reduziertem Gesundheitszustand oder speziellen Konstellationen können sich Abweichungen ergeben.

Um einen breiten Konsens mit allen Spezialisten zu erhalten, erfolgt die Besprechung der einzelnen Fälle in so genannten Tumorkonferenzen. Beim Enddarmkrebs findet die Besprechung in einer solchen Konferenz schon vor der Behandlung statt.